▲新竹臺大分院內科部柯政昌醫師與國立清華大學研究團隊合作發現肺腺癌抗藥性新機制，研究成果刊登於國際期刊《Biomedicine & Pharmacotherapy》，為肺癌精準醫療與新藥開發帶來新方向。(圖／新竹臺大分院提供)

【勁報記者羅蔚舟/新竹報導】
肺癌長年位居國人癌症死因首位，其中肺腺癌病人即使接受EGFR標靶藥物治療，仍常因產生抗藥性而導致疾病復發。為了解癌細胞如何躲避藥物攻擊，新竹臺大分院與國立清華大學跨領域研究團隊合作，發現癌細胞會重新啟動胚胎發育時期的重要訊息機制，形成藥物耐受狀態，相關成果已刊登於2026年3月國際期刊《Biomedicine & Pharmacotherapy》，為肺癌精準醫療及新藥開發提供新的研究方向。

這項研究由新竹臺大分院內科部柯政昌醫師與國立清華大學生物科技研究所周裕珽教授共同領導，研究團隊成員包括清華大學生技產業博士學程學生陳冠于等人。研究聚焦於帶有表皮生長因子受體（EGFR）突變的肺腺癌，探討病人接受第一代至第三代EGFR標靶藥物治療後，癌細胞最終產生抗藥性的原因。研究團隊結合人類胚胎肺部單細胞RNA定序資料及癌症基因體資料庫（TCGA）分析，發現原本參與胚胎肺部發育的重要蛋白BMP4，在肺癌細胞中被重新活化，成為促進抗藥性的關鍵因子。

▉癌細胞重新啟動發育程式　形成藥物耐受狀態
研究發現，當肺腺癌細胞長期接受EGFR標靶藥物治療後，少數存活下來的藥物耐受細胞（Drug-Tolerant Persisters, DTPs）會大量表現BMP4。BMP4經由受體BMPR2活化下游訊息，抑制維持上皮細胞特性的SOX2，進一步促使癌細胞發生上皮－間質轉化（EMT）。EMT使癌細胞具有更強的適應能力及存活能力，即使面對標靶藥物或化學治療仍能存活，並可能成為日後疾病復發的重要來源。過去多數研究認為抗藥性主要來自新的基因突變，但此研究顯示，即使沒有新的DNA突變，癌細胞仍可透過重新啟動胚胎發育訊息網路，建立藥物耐受能力，提供了抗藥性形成的新觀點。

▉抑制BMP4訊息軸　提升癌細胞對治療的反應
研究團隊進一步利用基因編輯及藥物抑制BMP4-BMPR2訊息軸，在細胞及動物實驗中觀察到，抑制BMP4後，癌細胞存活能力及群落形成能力均明顯下降。此外，BMP訊息抑制劑Dorsomorphin與第三代EGFR標靶藥物Osimertinib併用，可有效降低藥物耐受細胞存活，並提升抗藥細胞對標靶藥物的治療反應；對化學治療藥物Cisplatin亦呈現相似效果，顯示BMP4可能同時參與標靶治療及化療抗藥性的形成。

▉朝向肺癌精準醫療與新治療策略
新竹臺大分院內科部柯政昌醫師表示，EGFR標靶治療雖已大幅改善肺腺癌病人預後，但抗藥性仍是臨床最重要的挑戰之一。這項研究揭示BMP4/SOX2訊息軸在抗藥性形成中的重要角色，有助於進一步理解肺癌治療失敗的原因，也為未來發展新的治療策略提供重要依據。研究團隊分析臨床資料亦發現，BMP4高表現與肺腺癌病人較明顯的EMT特徵及較差預後具有相關性，顯示BMP4具有發展為臨床生物標記的潛力。

柯政昌醫師與周裕珽教授表示，未來將持續推動兩項重點工作：一是建立BMP4及SOX2生物標記檢測平台，協助預測病人對EGFR標靶治療的反應；二是開發針對BMP4-BMPR2訊息軸的新型治療策略，期望未來透過臨床研究，為晚期肺腺癌病人提供更多治療選擇。